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附件2

 

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊注冊技術審查指導原則

（2018年修訂）

 

本指導原則旨在為申請人進行全瓷義齒用氧化鋯瓷塊注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。本指導原則是對全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品（以下簡稱氧化鋯瓷塊）。該產(chǎn)品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒，如冠、橋、嵌體、貼面。

本指導原則所稱的氧化鋯瓷塊屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中按照第二類醫(yī)療器械管理的陶瓷類義齒材料。

本指導原則不適用于以粉狀形式提供及3D打印工藝的全瓷義齒用氧化鋯材料，不適用于義齒加工生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的定制式全瓷義齒，也不適用于種植體及基臺用氧化鋯瓷塊。

二、技術審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

氧化鋯瓷塊的命名應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求，可采用相關國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和適用范圍為依據(jù)命名。例如：全瓷義齒用氧化鋯瓷塊。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

氧化鋯瓷塊主要成分為氧化鋯，一般含有氧化釔、氧化鉿、氧化鋁及其他氧化物。

 

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

1.氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料

氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料，相當于制作金屬烤瓷修復體或金屬修復體的合金材料，如鈷鉻合金。氧化鋯瓷塊通常采用CAD/CAM（計算機輔助設計/計算機輔助制造）制作全瓷義齒，制作流程舉例如下：

（1）對模型、蠟型或口腔預備體進行數(shù)字掃描，獲得三維數(shù)據(jù)集；

（2）對三維數(shù)據(jù)集進行軟件處理，設計修復體；

（3）計算機控制的機械加工工具完成制作（修復體）過程。

2.氧化鋯瓷塊的成型工藝

氧化鋯瓷塊的成型工藝目前主要有兩種。

國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)主要采用“干法成型”。干法成型按照加壓方式不同又分為“等靜壓成型”和“干壓成型”。流程見圖2。優(yōu)點是工藝簡單，適合大工業(yè)生產(chǎn)；缺點是透光性稍差，整體性能略低。目前，大部分國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)采用雙向壓制成型與冷等靜壓結(jié)合的方式。大部分國外生產(chǎn)企業(yè)采用雙向壓制成型的方式（一次成型），優(yōu)點是無需后續(xù)機械加工，降低生產(chǎn)成本；缺點是對原材料和工藝要求較高。

少數(shù)國外生產(chǎn)企業(yè)采用“注漿成型”工藝，優(yōu)點是生產(chǎn)出來的氧化鋯瓷塊透光性好，整體性能如強度、密度等較高；缺點是工藝復雜，生產(chǎn)周期較長。

關鍵工藝是粉體成型和瓷坯預燒結(jié)，對產(chǎn)品的性能指標有直接影響。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

圖2 氧化鋯瓷塊典型生產(chǎn)工藝流程

本產(chǎn)品作用機理與工作原理基本相同，在工作原理中描述。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

氧化鋯瓷塊注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)，應從以下兩個方面來考慮。

1.成分：氧化鋯瓷塊的組成成分不同應劃分為不同的注冊單元。

2.工藝：氧化鋯瓷塊成型工藝及流程不同應劃為不同的注冊單元。

例1：“注漿成型”工藝和“干法成形”工藝生產(chǎn)的氧化鋯瓷塊劃為不同的注冊單元。

例2：因組成成分不同，導致?lián)锨鷱姸群兔芏葻Y(jié)等性能不同的瓷塊應劃為不同的注冊單元。

例3：因組成（主要成分）不同，“白色氧化鋯瓷塊”和“彩色氧化鋯瓷塊”，應劃為不同的注冊單元。

例4：成分相同，工藝相同，形狀或者尺寸不同的氧化鋯瓷塊可劃為同一注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關標準

表1  相關標準

標準編號	標準名稱
GB/T   191-2008	《包裝儲運圖示標志》
GB/T   9937.2-2008	《口腔詞匯 第2部分：口腔材料》
GB/T   16886.5-2017	《醫(yī)療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗》
GB/T   16886.10-2017	《醫(yī)療器械生物學評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》
GB   30367-2013	《牙科學 陶瓷材料 》
YY/T   0127.9-2009	《口腔醫(yī)療器械生物學評價 第2單元: 試驗方法 細胞毒性試驗：瓊脂擴散法及濾膜擴散法》
YY/T   0127.10-2009	《口腔醫(yī)療器械生物學評價 第2單元: 試驗方法 鼠傷寒沙門氏桿菌回復突變試驗（Ames試驗）》
YY/T   0127.13-2009	《口腔醫(yī)療器械生物學評價第13部分：口腔粘膜刺激試驗》
YY/T   0127.15-2009	《口腔醫(yī)療器械生物學評價 第15部分：亞急性和亞慢性全身毒性試驗：經(jīng)口途徑》
YY/T   0268-2008	《牙科學 口腔醫(yī)療器械生物學評價 第1單元：評價與試驗》
YY/T   0466.1-2016	《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》
ISO   13356-2015	《Implants for surgery —Ceramic materials based on   yttria-stabilized tetragonal zirconia （Y-TZP） 》

 

注：本指導原則中標準適用最新版本，下同。

上述標準列舉了產(chǎn)品技術要求中經(jīng)常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點和用途引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

如有新版國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途/禁忌癥

該產(chǎn)品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒，如冠、橋、嵌體、貼面。

（七）產(chǎn)品的主要風險

風險管理報告應符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：

1.產(chǎn)品定性定量分析是否準確；

2.危害分析是否全面；

3.風險可接收準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接收程度，是否有新的風險產(chǎn)生；

4.是否確定了風險管理的范圍、規(guī)定和人員職責分工；

5.是否確定了風險反饋的規(guī)定及信息收集情況。

以下依據(jù)YY/T 0316附錄E列舉了氧化鋯瓷塊的危害分析舉例，審查人員還應結(jié)合具體產(chǎn)品的情況。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。

表2  氧化鋯瓷塊危害舉例

危害	可預見的事件序列	危害處境	損害
能量危害	材料有非電離輻射。	有極微的輻射作用于人體。	患者長期使用受到輕微輻射，影響身體健康。
	材料強度不夠。	由于原材料的性能達不到要求，制成的義齒斷裂、崩瓷。	患者吞咽碎片，嚴重時窒息。
生物學 危害	不正確的配方。	材料生物相容性存在潛在的危害。	患者口腔黏膜、牙齦受刺激破潰充血等牙齦刺激、出現(xiàn)紅腫。
環(huán)境危害	儲存或運行偏離規(guī)定環(huán)境條件。	產(chǎn)品變質(zhì)或質(zhì)量降低。	產(chǎn)品制作過程中損壞，無法使用。
	意外的機械破壞。	包裝損壞或產(chǎn)品損壞。	產(chǎn)品無法使用。
	由不正確的輻射輸出所產(chǎn)生的危害。	產(chǎn)生超出標準要求的輻射作用于人體。	患者長期使用受到輻射，超出可接受劑量，身體受到傷害。
與醫(yī)療器械使用有關的危害	不適當?shù)牟僮髡f明。	義齒制作中未按照規(guī)定的工藝流程和要求，制成的義齒存在質(zhì)量問題。	產(chǎn)品制作過程中損壞，無法使用。
	由不熟練/未經(jīng)培訓的人員使用。	醫(yī)生取樣不準確；牙模采集后的變形，制成的義齒與患者不匹配。	患者口腔黏膜、牙齦受刺激破潰充血等牙齦刺激、出現(xiàn)紅腫。
	對副作用的警告不充分。	患者在使用過程中的意外情況：如突然咬到硬物（砂子、鐵屑等）。	患者義齒的使用壽命降低或崩瓷。

（八）產(chǎn)品的研究要求

1.產(chǎn)品性能研究

申報資料中應當包括產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

瓷塊產(chǎn)品的收縮率/放尺率，是CAD/CAM系統(tǒng)的設計參數(shù)之一，應與企業(yè)聲稱的一致，并在企業(yè)聲稱的誤差范圍內(nèi)。如果廠家有多種顏色和透光率的瓷塊，按照說明書燒制后瓷塊顏色與透光率應與企業(yè)聲稱的一致。應在研究資料中提供相關內(nèi)容及驗證資料，并在說明書中體現(xiàn)。

2.生物相容性研究

氧化鋯瓷塊的生物相容性評價應按照標準YY/T 0268的規(guī)定，一般要求評價產(chǎn)品的細胞毒性、口腔粘膜刺激性、遲發(fā)型超敏反應、亞慢性全身毒性及遺傳毒性。

3.產(chǎn)品有效期和包裝研究

3.1 產(chǎn)品有效期的確定：應明確產(chǎn)品壽命信息。例如，對于粘接金屬尾柄或粘接塑料邊框的氧化鋯瓷塊應明確其貨架壽命。

3.2包裝及包裝完整性：應明確產(chǎn)品的包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，能夠?qū)Ξa(chǎn)品起到防護作用并保持產(chǎn)品清潔。

（九）產(chǎn)品技術要求的主要性能指標

本章給出氧化鋯瓷塊需要考慮的基本技術性能指標，企業(yè)可參考相應的標準，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術特點和用途制定相應的性能指標。如國家標準中有不適用條款，企業(yè)在研究資料中必須說明理由。

1.企業(yè)針對手動系統(tǒng)和聲稱兼容的自動加工系統(tǒng)推出的不同形狀的氧化鋯瓷塊都應有尺寸和誤差要求。

2.氧化鋯瓷塊表面應無可見異物。

3.氧化鋯瓷塊燒結(jié)密度應不小于6.0 g/cm³。

4.收縮率/放尺率應與企業(yè)聲稱的一致，并在企業(yè)聲稱的誤差范圍內(nèi)。

5.按GB 30367-2013中規(guī)定的三點彎曲試驗（或雙軸彎曲試驗）測試，經(jīng)說明書規(guī)定的程序燒結(jié)后的樣塊，根據(jù)不同臨床用途，撓曲強度應達到相關要求（參照GB 30367-2013 表1）。

6.按GB 30367-2013中規(guī)定的Ⅱ型陶瓷的試驗方法進行試驗，經(jīng)說明書規(guī)定的程序燒結(jié)后的樣塊，根據(jù)不同臨床用途，化學溶解性應滿足GB 30367-2013 表1的要求。

7.按GB 30367-2013中規(guī)定的方法進行試驗時，氧化鋯瓷塊中鈾-238的活性濃度不應大于1.0 Bq.g^-1。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品的確定原則和實例

1.同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品應當能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。氧化鋯瓷塊的注冊檢驗代表產(chǎn)品應選擇能夠覆蓋注冊單元內(nèi)全部產(chǎn)品工藝的產(chǎn)品。

2.注冊檢驗代表產(chǎn)品，在結(jié)構(gòu)組成相同的情況下，通常選擇起著色或透光功能成分的比例最大，性能最差的樣品分別進行檢測。例如，在申請的全瓷義齒用氧化鋯瓷塊中，結(jié)構(gòu)組成均為氧化鋯、氧化釔、氧化鐵、氧化鐠、氧化鉺，其中對應VITA比色系統(tǒng)5m3色號的高透光率產(chǎn)品中，氧化釔、氧化鐵、氧化鉺、氧化鐠的成分比例最大，因產(chǎn)品中加入的氧化物會使產(chǎn)品的性能略有降低，因此選擇透光率最高、色號為5m3的型號作為典型產(chǎn)品。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關要求

應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關鍵工藝和特殊工藝，并說明其過程控制點。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況（若適用）。

關鍵工藝一般是粉體成型和瓷坯預燒結(jié)，對產(chǎn)品的性能指標有直接影響。成型工序應對設備、壓力、時間進行控制；預燒結(jié)工序應對溫度、時間進行控制。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價要求

依據(jù)《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號，下稱《目錄》）文件，全瓷義齒用氧化鋯瓷塊可以豁免臨床試驗。依據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號），注冊申請時提交臨床評價資料要求：

（1）提交申報產(chǎn)品相關信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對資料；

（2）提交申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械的對比說明，對比說明應當包括《申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內(nèi)注冊醫(yī)療器械對比表》和相應支持性資料。

提交的上述資料應能證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。若無法證明申報產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》其他要求開展相應工作。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未發(fā)現(xiàn)不良事件。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書和標簽要求的編寫要求應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和相關標準的要求。

1.使用說明書

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

（2）注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務單位；

（3）生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號；

（4）醫(yī)療器械注冊證編號；

（5）產(chǎn)品技術要求的編號；

（6）產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)組成或者成分、適用范圍；

（7）性能參數(shù)；主要成分、物理性能、化學性能、生物性能等；

（8）禁忌癥、注意事項、警示以及提示的內(nèi)容。注意事項一般應有以下內(nèi)容：未經(jīng)燒結(jié)成瓷不可直接用于人體義齒或口腔修復；本產(chǎn)品需由專業(yè)技工制作，由專業(yè)醫(yī)生裝鑲、調(diào)整和佩戴；應警示根據(jù)臨床用途的不同，選擇不同撓曲強度的瓷塊；

（9）使用說明：應包括制作全瓷義齒的程序和燒結(jié)溫度等重要信息；

（10）產(chǎn)品維護和保養(yǎng)方法，特殊儲存、運輸條件、方法；包括：避免與硬物發(fā)生碰撞，搬運中避免劇烈擠壓、受力和震動等；

（11）生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

（12）其他應當標注的內(nèi)容。

2.標簽

（1）產(chǎn)品名稱；

（2）生產(chǎn)廠的名稱（或經(jīng)銷商的名稱）；

（3）獨立單位的數(shù)量，比如預成的瓷片或瓷塊；

（4）對于潛在健康危害應有基本的警示，如吸入瓷粉塵引起的危害；

（5）生產(chǎn)批號或生產(chǎn)廠記錄陶瓷批次；

（6）產(chǎn)品的收縮率/放尺率（若適用）；

（7）可供齒科加工設備識別的條形碼或射頻編碼（若適用）。

三、審查關注點

（一）產(chǎn)品的原材料和工藝是影響氧化鋯瓷塊質(zhì)量的主要因素，因此應重點審查原材料的組成。應在研究資料中提供原材料成分的說明及相關驗證資料，氧化鋯瓷塊的成分應符合企業(yè)聲稱的產(chǎn)品成分。可采用的適宜方法，如原子吸收光譜分析、X射線熒光光譜分析測試氧化鋯瓷塊的成分，同時評價其生產(chǎn)工藝是否成熟可控。

（二）產(chǎn)品的安全有效性主要取決于其技術性能是否達到了要求，因此應重點審查產(chǎn)品技術要求是否規(guī)定了合理的要求，尤其是表面質(zhì)量、密度、撓曲強度。

（三）產(chǎn)品的風險主要取決于其預期用途，氧化鋯瓷塊用于制作全瓷義齒和植入性醫(yī)療器械的風險不同，如植入物的氧化鋯材料應執(zhí)行ISO 13356標準，因此應審查其預期用途是否為制作全瓷義齒。

（四）產(chǎn)品的風險還取決于說明書中告知用戶的信息是否充分，因此應重點審查說明書的內(nèi)容，如用氧化鋯瓷塊制作全瓷義齒的程序和燒結(jié)溫度及注意事項等。

（五）瓷塊產(chǎn)品的收縮率/放尺率，是CAD/CAM系統(tǒng)的設計參數(shù)之一，應與企業(yè)聲稱的一致，并在企業(yè)聲稱的誤差范圍內(nèi)。

（六）在研究資料中，增加關于瓷塊顏色、透光率的要求（若適用）。如果廠家有多種顏色和透光率的瓷塊，按照說明書燒制后瓷塊顏色與透光率應與企業(yè)聲稱的一致。應在研究資料中提供相關內(nèi)容及驗證資料，并在說明書中體現(xiàn)。

四、編寫單位

遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心。